Tăng sinh là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa tăng sinh

Tăng sinh (cell proliferation) là quá trình tế bào nhân đôi và phân chia để tạo ra hai tế bào con về số lượng và nội dung di truyền. Đây là cơ chế cơ bản giúp mô phát triển, tái tạo và duy trì cấu trúc của cơ thể qua các giai đoạn tăng trưởng, hồi phục sau tổn thương và thay thế tế bào già hoặc chết theo chu trình sinh lý bình thường.

Quá trình tăng sinh chịu sự điều khiển chặt chẽ qua các điểm kiểm soát trong chu kỳ tế bào, giúp đảm bảo mỗi tế bào con nhận đủ bộ vật chất di truyền, các bào quan và tài nguyên nội bào cần thiết. Mất cân bằng giữa tăng sinh và chết theo chương trình (apoptosis) có thể dẫn đến các tình trạng bệnh lý như ung thư (tăng sinh quá mức) hoặc rối loạn thoái hóa (tăng sinh suy giảm).

Tốc độ tăng sinh của quần thể tế bào được mô tả bằng công thức cơ bản:

$N(t) = N_0 \,2^{t/T_d}$,

trong đó N(t) là số tế bào tại thời điểm t, N₀ là số tế bào ban đầu và T_d là thời gian nhân đôi đặc trưng cho từng loại tế bào. Hằng số T_d thay đổi rất lớn giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư, phản ánh đặc tính sinh học khác biệt.

Chu kỳ tế bào và các giai đoạn

Chu kỳ tế bào gồm bốn pha chính: G₁, S, G₂ và M. Trong pha G₁, tế bào mở rộng thể tích, tổng hợp RNA, protein và các bào quan để chuẩn bị cho phiên mã DNA. Các tín hiệu nội bào và ngoại bào sẽ quyết định xem tế bào có tiến vào pha S hay chuyển sang pha G₀ (nghỉ) để phục hồi hoặc biệt hóa.

Ở pha S (synthesis), toàn bộ DNA được sao chép nhân đôi, đảm bảo mỗi tế bào con nhận đủ hai bản thảo di truyền. Quá trình này yêu cầu nhiều enzym và protein phụ trợ để mở xoắn DNA, tổng hợp mồi RNA và khép mạch mới. Sai sót trong pha S có thể gây đột biến hoặc đứt gãy nhiễm sắc thể.

Fase G₂ là giai đoạn kiểm tra chất lượng: tế bào đánh giá độ hoàn chỉnh của DNA đã nhân đôi, sửa chữa các lỗi còn tồn đọng và tổng hợp thêm protein phục vụ phân bào. Cuối cùng, pha M (mitosis) bao gồm phân chia nhân (mitosis) và phân chia tế bào chất (cytokinesis), hình thành hai tế bào con với bộ nhiễm sắc thể đầy đủ.

Vai trò của yếu tố tăng trưởng và tín hiệu ngoại bào

Yếu tố tăng trưởng (growth factors) là protein hoặc peptide ngoại bào kích hoạt các thụ thể trên màng tế bào, truyền tín hiệu vào trong để thúc đẩy tăng sinh. Ví dụ EGF (Epidermal Growth Factor) gắn EGFR, PDGF (Platelet-Derived GF) gắn PDGFR, kích hoạt đường dẫn tyrosine kinase và cascades nội bào quan trọng.

Cytokine như IL-2, IL-6 đóng vai trò điều chỉnh miễn dịch và hỗ trợ tăng sinh tế bào lympho khi cần phản ứng kháng nguyên. Ngoài ra, tín hiệu cơ học từ ma trận ngoại bào (ECM) qua receptor integrin và focal adhesion kinase (FAK) ảnh hưởng đến quyết định sống – chết và khả năng nhân lên của tế bào. Môi trường vi mô (microenvironment) của mô cũng cung cấp chất dinh dưỡng, O₂ và pH phù hợp để điều hòa hiệu quả quá trình tăng sinh.

• EGF/EGFR: kích hoạt MAPK cascade, tăng phiên mã gen proliferative.
• PDGF/PDGFR: điều hòa di chuyển, phân hóa và tăng sinh nguyên bào sợi.
• IL-2: thúc đẩy tăng sinh tế bào T và B trong miễn dịch thích ứng.
• Integrin–ECM: truyền tín hiệu cơ học, duy trì cấu trúc cytoskeleton.

Con đường tín hiệu phân tử

Các con đường tín hiệu nội bào chính giúp tích hợp tín hiệu ngoại bào vào quyết định tăng sinh bao gồm MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR và kiểm soát G₁/S qua cyclin–CDK. Trong đường MAPK cascade, Ras được hoạt hóa đầu tiên, sau đó kích thích Raf → MEK → ERK, dẫn đến phosphorylation các yếu tố phiên mã (c-Fos, c-Jun) để khởi động biểu hiện gen chu kỳ tế bào.

Đường PI3K/Akt/mTOR kiểm soát chuyển hóa năng lượng và tổng hợp protein bằng cách phosphoryl hóa và kích hoạt mTORC1, thúc đẩy phiên mã và dịch mã các yếu tố sinh trưởng. Akt cũng ức chế pro-apoptotic factors, giúp tế bào tồn tại đủ thời gian hoàn thành chu kỳ.

Pathway	Key Components	Chức năng chính
MAPK/ERK	Ras, Raf, MEK, ERK	Kích hoạt transcription factors
PI3K/Akt/mTOR	PI3K, PIP3, Akt, mTORC1	Tổng hợp protein, chuyển hóa năng lượng
Cyclin–CDK	Cyclin D/E, CDK4/6, CDK2	Quyết định điểm G₁/S

Điểm kiểm soát G₁/S chịu tác động quyết định bởi phức hợp cyclin D–CDK4/6 và cyclin E–CDK2 cùng chất ức chế p21, p27. Khi tín hiệu thuận lợi đủ mạnh, phức hợp này phosphoryl hóa Rb, giải phóng E2F và khởi đầu phiên mã các gen cần thiết cho pha S.

Phương pháp đo lường tăng sinh

Phương pháp BrdU/EdU incorporation gắn thymidine tương thích vào DNA mới tổng hợp cho phép đánh dấu và định lượng tế bào đang qua pha S bằng miễn dịch huỳnh quang hoặc hóa phát quang. Thử nghiệm này cho kết quả định lượng trực tiếp tỷ lệ tế bào tăng sinh so với tổng quần thể [Methods Mol. Biol.].

Phân tích bằng flow cytometry dựa trên độ cường độ huỳnh quang của BrdU/EdU kết hợp với nhuộm DNA bằng propidium iodide (PI) hoặc DAPI cung cấp phổ phân bố tế bào qua các pha G₀/G₁, S và G₂/M. Kỹ thuật này cho phép phân lập chính xác tỷ lệ tế bào đang nhân đôi và đánh giá đồng thời nhiều chỉ số sinh lý khác [NCI Dictionary].

• MTT, WST-1: đánh giá chuyển hóa mitochondrial tỷ lệ thuận với số lượng tế bào.
• Ki-67 immunostaining: marker hạt nhân chỉ có ở tế bào đang tăng sinh.
• Real-time cell analysis (xCELLigence): theo dõi độ nhiễu trở điện để giám sát tăng sinh liên tục.

Ứng dụng sinh lý học

Tăng sinh tế bào đóng vai trò thiết yếu trong tái tạo mô sau tổn thương; tại gan, nguyên bào gan (hepatocyte) tăng sinh nhanh để phục hồi khối lượng chức năng. Sau chấn thương cơ học hoặc hóa chất, pha tăng sinh diễn ra phối hợp với giai đoạn viêm và tái cấu trúc mô [Alberts et al., 2014].

Trong mô biểu mô ruột, tế bào mầm (stem cell) ở đáy crypt liên tục phân chia, duy trì hàng vạn tế bào biểu mô mới mỗi ngày để bảo vệ cân bằng giữa hấp thu và hàng rào miễn dịch. Cơ chế này phụ thuộc vào tín hiệu Wnt/β-catenin và Notch [Spit & Furlong, 2012].

Da cũng thể hiện tăng sinh cao tại lớp mầm biểu bì để thay thế tế bào chết; quá trình này điều hòa qua EGF và TGF-α, phối hợp với cơ chế biệt hóa để duy trì cấu trúc da bình thường và hồi phục vết thương nhanh chóng.

Tăng sinh bệnh lý

Trong ung thư, mất kiểm soát chu kỳ tế bào dẫn đến tăng sinh quá mức và tích tụ tế bào không bình thường. Đột biến ở các gen điều hòa G₁/S như TP53, RB và cyclin D–CDK4/6 làm giảm điểm kiểm soát, tạo đà cho tế bào ung thư nhân đôi không ngừng [Hanahan & Weinberg, 2011].

Xơ hóa mô xảy ra khi nguyên bào sợi (fibroblast) tăng sinh quá mức và tổng hợp dư thừa collagen, dẫn đến cứng mô và mất chức năng cơ quan. Ví dụ ở phổi, xơ hóa lan tỏa gây giảm trao đổi khí và suy hô hấp mãn tính.

Tăng sinh nội mạch máu bất thường trong viêm mạn tính hoặc đái tháo đường thúc đẩy hình thành vi mạch mới không chức năng, gây tổn thương mao mạch, phù nề và rối loạn chức năng mô đích.

Ứng dụng trong công nghệ sinh học và y sinh

Nuôi cấy tế bào gốc và mô tái tạo (tissue engineering) sử dụng scaffold và growth factors để điều hòa tăng sinh và biệt hóa, tạo mô thay thế như da, sụn và mạch máu. Kỹ thuật 3D bioprinting phối hợp hydrogel và tế bào cho phép tái tạo tỉ lệ cao cấu trúc mô người [Deshpande et al., 2017].

CDK inhibitors (palbociclib, ribociclib) ức chế phức hợp cyclin D–CDK4/6, ngăn cản điểm kiểm soát G₁/S, được ứng dụng lâm sàng trong điều trị ung thư vú tiến triển. Tính chọn lọc cao giúp hạn chế độc tính lên tế bào bình thường [Malumbres & Barbacid, 2009].

High-throughput screening dược chất tăng hoặc ức chế tăng sinh dựa trên assay EdU hoặc Ki-67 đã phát triển nhanh, hỗ trợ giai đoạn tiền lâm sàng trong tìm kiếm thuốc điều trị ung thư và bệnh tái tạo mô.

Thách thức và hướng nghiên cứu

Hiểu rõ tương tác giữa quá trình chuyển hóa (metabolism) và chu kỳ tế bào trong môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment) đối với tăng sinh ung thư đang là thách thức. Nghiên cứu recent focus vào liên kết glycolysis và proliferative signaling để tìm mục tiêu điều trị mới.

Organoid và mô hình in vitro 3D tái hiện kiến trúc mô phức tạp cho phép mô phỏng chính xác cơ chế tăng sinh và phản ứng thuốc. Kết hợp microfluidics (organ-on-chip) đang mở ra khả năng đánh giá tăng sinh dưới điều kiện động lực học mô phức tạp.

Ứng dụng single-cell sequencing phân tích heterogeneity tăng sinh giữa các tế bào trong khối u hoặc tổ chức bình thường, giúp phát hiện tế bào đề kháng và tối ưu hóa chiến lược kết hợp thuốc nhằm ngăn chặn tăng sinh bệnh lý.

Tài liệu tham khảo

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell, 6th ed., Garland Science, 2014.
• Hanahan D.; Weinberg R. A. “Hallmarks of Cancer: The Next Generation.” Cell, 2011, 144(5), 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
• Spitz F.; Furlong E. E. “Transcription factors: from enhancer binding to developmental control.” Nat. Rev. Genet. 13, 613–626 (2012). doi:10.1038/nrg3258
• Deshpande A. D. et al. “Methods to assess cell proliferation.” Methods Mol. Biol., 2017, 1608, 1–20. doi:10.1007/978-1-4939-6994-0_1
• Malumbres M.; Barbacid M. “Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm.” Nat. Rev. Cancer, 2009, 9, 153–166. doi:10.1038/nrc2602